اختلال ژنتیکی و علت مرگ ناگهانی در مبتلایان به صرع

در موارد مرگ ناگهانی در مبتلایان به صرع (SUDEP), افراد بدون دلیل مشخصی از نفس کشیدن بازمی‌مانند و جان خود را از دست می‌دهند. اکنون، گروهی از عصب‌شناسان دانشگاه کانکتیکات در پژوهشی که در مجله eLife منتشر شده، سرنخ‌هایی درباره این پدیده یافته‌اند.

دانیل مالکی, عصب‌شناس و استاد دپارتمان فیزیولوژی و زیست‌شناسی عصبی این دانشگاه، می‌گوید:
“نرخ مرگ‌ومیر در مبتلایان به صرع بالا است، اما علت آن همچنان یک معما است.”

سالانه بیش از یک نفر از هر ۱۰۰۰ فرد مبتلا به صرع در اثر SUDEP جان خود را از دست می‌دهد، اما دلیل اصلی این پدیده ناشناخته باقی مانده است.

مکانیزم احتمالی مرگ ناگهانی در صرع

توضیح رایجی که برای SUDEP ارائه می‌شود این است که بیمار دچار یک تشنج کشنده شده است. اما تشنج در قشر مغز رخ می‌دهد، در حالی که فرایندهای حیاتی مانند تنفس در ساقه مغز کنترل می‌شوند. فاصله بین این دو بخش مغز بسیار زیاد است.

مالکی این وضعیت را چنین توصیف می‌کند:
“اگر تشنج در نیویورک رخ دهد، ساقه مغز در سان‌فرانسیسکو قرار دارد.”

برخی از عصب‌شناسان معتقدند که تشنج‌های شدید می‌توانند از قشر مغز به ساقه مغز منتقل شده و باعث اختلال در تنفس یا ضربان قلب شوند، اما مالکی با این نظریه موافق نیست. او اشاره می‌کند که برخی از بیماران مبتلا به SUDEP حتی دچار تشنج آشکار نمی‌شوند و مشکلات تنفسی در مبتلایان به صرع می‌تواند بدون وقوع تشنج نیز دیده شود.

نقش یک جهش ژنتیکی در مرگ ناگهانی بیماران مبتلا به صرع

مالکی و همکارانش، فو-شان کو و کالین کلیرلی, این فرضیه را مطرح کردند که شاید SUDEP منشأ ژنتیکی داشته باشد. شاید همان جهشی که باعث تشنج می‌شود، همچنین سلول‌های مسئول تنفس را در ساقه مغز مختل می‌کند.

کو برای بررسی این موضوع، موش‌هایی را با جهش ژنی مرتبط با سندرم دراوت (Dravet Syndrome) پرورش داد.

سندرم دراوت یک نوع شدید از صرع است که ناشی از جهش در ژن SCN1A, مسئول شکل‌گیری کانال‌های سدیمی در سلول‌های مغز، ایجاد می‌شود. اگر این کانال‌های سدیمی به درستی کار نکنند، سلول‌های عصبی بیش‌ازحد تحریک می‌شوند و این تحریک می‌تواند مانند وحشت در یک استادیوم شلوغ، به کل مغز گسترش یابد و در نهایت منجر به تشنج شود.

چگونه جهش SCN1A به مرگ ناگهانی منجر می‌شود؟

ژن SCN1A بیش از ۱۲۰۰ نوع جهش شناخته‌شده دارد و شدت صرع وابسته به این است که آیا جهش منجر به از دست رفتن کامل یا جزئی عملکرد کانال‌های سدیمی شده است. جهش مرتبط با سندرم دراوت در دسته شدید قرار دارد. افراد مبتلا به این سندرم دچار تشنج‌های شدید، به‌ویژه در هوای گرم، می‌شوند و درمان آن‌ها بسیار دشوار است. SUDEP یکی از علل شایع مرگ در این بیماران است.

یک ویژگی پارادوکسیکال در سندرم دراوت این است که جهش SCN1A در واقع کانال‌های سدیمی را کمتر فعال می‌کند, نه بیشتر. این یعنی که سلول‌های عصبی به‌جای بیش‌فعال شدن، دچار کاهش فعالیت می‌شوند. اما نکته مهم این است که این جهش عمدتاً سلول‌های بازدارنده مغز را تحت تأثیر قرار می‌دهد. این سلول‌ها مانند نگهبان‌های استادیوم هستند که وظیفه کنترل تحریکات عصبی را دارند. در صورت از کار افتادن این نگهبان‌ها، سلول‌های تحریک‌کننده بدون کنترل عمل کرده و به تشنج منجر می‌شوند.

بررسی تنفس و فعالیت عصبی در موش‌های مبتلا به جهش SCN1A

کو برای بررسی اثر جهش ژنی بر SUDEP, دو سؤال را مطرح کرد:

1. آیا موش‌های مبتلا به سندرم دراوت دچار مشکلات تنفسی و مرگ ناگهانی مشابه SUDEP می‌شوند؟
2. آیا سلول‌های مسئول کنترل تنفس در ساقه مغز این موش‌ها عملکرد طبیعی دارند یا دچار اختلال شده‌اند؟

پاسخ به سؤال اول به‌سرعت مشخص شد:

• این موش‌ها تشنج‌های شدید داشتند که در هوای گرم تشدید می‌شدند، دقیقاً مانند بیماران انسانی مبتلا به سندرم دراوت.
• بیشتر آن‌ها خیلی زود، در سن سه‌هفتگی، جان خود را از دست می‌دادند که مشابه مرگ ناشی از SUDEP در انسان بود.

پاسخ به سؤال دوم کمی زمان برد، اما نتایج نشان داد که موش‌های مبتلا به سندرم دراوت الگوی تنفسی غیرطبیعی دارند:

• دچار کم‌تنفسی (هیپوونتیلاسیون) بدون دلیل مشخص می‌شدند.
• گاهی وقفه‌های طولانی در تنفس (آپنه) داشتند.
• برخلاف انسان‌ها و موش‌های سالم، وقتی سطح دی‌اکسید کربن در هوا افزایش می‌یافت, این موش‌ها تنفس خود را افزایش نمی‌دادند.

مالکی توضیح می‌دهد:
“ما مطمئن شدیم که مدل ما به‌خوبی شرایط انسانی را بازتاب می‌دهد.”

تأثیر جهش ژنی بر ساقه مغز

برای بررسی دقیق‌تر، کو به مطالعه مستقیم ساقه مغز موش‌ها پرداخت.

او مشاهده کرد که:

• سلول‌های بازدارنده در ساقه مغز, که مسئول تنظیم تنفس هستند, فعالیت کمتری نسبت به حد نرمال دارند.
• این امر باعث شد که سلول‌های تحریک‌کننده بیش‌فعال شوند و دائماً به مرکز کنترل ریتم تنفسی دستور دهند که تنفس را سریع‌تر کند.

اما اگر نورون‌های تحریک‌کننده بیش‌فعال شده بودند، چرا موش‌ها دچار توقف تنفس می‌شدند؟

مالکی و کو هنوز موفق به یافتن پاسخ قطعی این سؤال نشده‌اند، اما شواهد نشان می‌دهد که مدار عصبی کنترل تنفس در ساقه مغز این موش‌ها به‌شدت دچار اختلال شده است.

گام‌های بعدی تحقیقات

آن‌ها اکنون قصد دارند:

• بررسی کنند که آیا جهش SCN1A اگر فقط در ساقه مغز یا فقط در قشر مغز رخ دهد, باز هم موجب SUDEP می‌شود یا خیر.
  • اگر موش‌هایی که جهش ژنتیکی فقط در قشر مغز دارند دچار SUDEP نشوند، این مسئله نظریه‌ی “انتقال تشنج از قشر مغز به ساقه مغز” را رد خواهد کرد.
• سایر بخش‌های مدار تنفسی را بررسی کنند تا ببینند آیا اجزای دیگری نیز در این اختلال نقش دارند.

هدف نهایی این پژوهشگران، شناسایی عاملی کلیدی است که بتوان آن را کنترل کرد تا از اختلال سیستم تنفسی جلوگیری کرده و جان بیماران مبتلا به صرع را نجات داد.

:Reference

Kuo, F.-S., Cleary, C. M., LoTurco, J. J., Chen, X., & Mulkey, D. K. (2019). Disordered breathing in a mouse model of Dravet syndrome. eLife, 8, e43387. https://doi.org/10.7554/eLife.4338